Représentation des interactions protéine/protéine dans la cadre d'une méthode de modélisation de réseaux géniques

Il est communément accepté que la plupart des propriétés intéressantes d'un organisme biologique émerge des interactions entre ses gènes, protéines, molécules messagères et autres constituants. En général, les interactions entre gènes sont complexes, faisant souvent intervenir des boucles de rétroactions positives et négatives. La simple juxtaposition de ces interactions ne permet pas de connaitre les propriétés globales des systèmes étudiés. Il est alors necessaire d'intégrer ces données dans un formalisme permettant la simulation du comportement dynamique du réseau d'interactions considéré. Dans ce contexte, une méthode de simulation et un outil informatique (GNA) basé sur cette méthode, ont étés développés au sein de l'équipe HELIX. Cette méthode a été développée dans le but d'analyser un certain type de réseaux de gènes, ne contenant que des interactions ADN/protéine. Nous montrerons qu'il est également possible d'utiliser cette méthode pour analyser un autre type de réseaux de gènes, contenant également des interactions protéine/protéine. L'analyse d'un système de régulation complexe faisant intervenir ces deux types d'interactions, concernant l'initiation de la sporulation chez B. subtilis, a été réalisée

Symbolic Reachability Analysis of Genetic Regulatory Networks using Qualitative Abstractions

The switch-like character of gene regulation has motivated the use of hybrid, discrete-continuous models of genetic regulatory networks. While powerful techniques for the analysis, verification, and control of hybrid systems have been developed, the specificities of the biological application domain pose a number of challenges, notably the absence of quantitative information on parameter values and the size and complexity of networks of biological interest. We introduce a method for the analysis of reachability properties of genetic regulatory networks that is based on a class of discontinuous piecewise-affine (PA) differential equations well-adapted to the above constraints. More specifically, we introduce a hyperrectangular partition of the state space that forms the basis for a discrete abstraction preserving the sign of the derivatives of the state variables. The resulting discrete transition system provides a conservative approximation of the qualitative dynamics of the network and can be efficiently computed in a symbolic manner from inequality constraints on the parameters. The method has been implemented in the computer tool Genetic Network Analyzer (GNA), which has been applied to the analysis of a regulatory system whose functioning is not well-understood by biologists, the nutritional stress response in the bacterium Escherichia coli

Modelling molecular networks: relationships between different formalisms and levels of details

This document is the deliverable 1.3 of French ANR CALAMAR. It presents a study of different formalisms used for modelling and analyzing large molecular regulation networks, their formal links, in terms of mutual encodings and of abstractions, and the corresponding levels of detail captured

Continuous valuations of temporal logic specifications with applications to parameter optimization and robustness measures

International audienceFinding mathematical models satisfying a specification built from the formalization of biological experiments, is a common task of the modeler that techniques like model-checking help solving, in the qualitative but also in the quantitative case. In this article we go one step further by defining a continuous degree of satisfaction of temporal logic formulae with constraints. We show how such a satisfaction measure can be used as a fitness function with state-of-the-art evolutionary optimization methods in order to find biochemical kinetic parameter values satisfying a set of biological properties formalized in temporal logic. We also show how it can be used to define a measure of robustness of a biological model with respect to some temporal specification. These methods are evaluated on models of the cell cycle and of the MAPK signalling cascade

Symbolic Reachability Analysis of Genetic Regulatory Networks using Qualitative Abstraction

The switch-like character of the dynamics of genetic regulatory networks has attracted much attention from mathematical biologists and researchers on hybrid systems alike. While powerful techniques for the analysis, verification, and control of hybrid systems have been developed, the specificities of the biological application domain pose a number of challenges. In particular, while most networks of biological interest are large and complex, quantitative information on the kinetic parameters and molecular concentrations are usually absent. We introduce a method for the analysis of reachability properties of genetic regulatory networks that is based on a class of discontinuous piecewise-affine (PA) differential equations well-adapted to the above constraints. More specifically, we introduce a partition of the phase space by hyperrectangular regions in each of which the derivatives of the concentration variables have a unique sign pattern. This partition forms the basis for the definition of a discrete abstraction transforming the continuous transition system associated with a PADE model into a discrete or qualitative transition system. The discrete transition system is a simulation of the continuous transition system, thus providing a conservative approximation of the qualitative dynamics of the network. Moreover, the discrete transition system can be easily computed in a symbolic manner from inequality constraints on the parameters. The method has been implemented in a new prototype version of the computer tool Genetic Network Analyzer (GNA), which has been applied to the analysis of a regulatory system whose functioning is not well-understood by biologists, the nutritional stress response in the bacterium Escherichia col

Validation de modèles qualitatifs de réseaux de régulation génique: une méthode basée sur des techniques de vérification formelle

Genetic regulatory networks control the development and functioning of living organisms. Given that most of the genetic regulatory networks of biological interest are large and that their dynamics is complex, understanding of their functioning is a major biological problem. Numerous methods have been developed for the modeling and simulation of these systems. Surprisingly, the problem of model validation has received until recently little attention. However, the validation step is all the more important that, in the context of the modeling of genetic regulatory networks, the modeled systems are complex and still imperfectly known.In this thesis, we propose an approach for testing the validity of models of genetic regulatory networks by comparing the predictions obtained from the model with experimental data. More specifically in this work, we focus on a class of qualitative models of genetic regulatory networks defined in terms of piecewise-linear (PL) differential equations. While having a simple mathematical form that favors their symbolic analysis, these models capture essential aspects of genetic regulations. Also, we would like to use the qualitative information on the dynamics of the system that consists in the time evolution of the direction of change of the concentrations of the proteins in the network. This information can be experimentally obtained from temporal expression profiles.The method that we propose must satisfy two constraints. Firstly, it should make it possible to obtain predictions that are well-adapted to comparison with the type of data we consider. Secondly, given the size and the complexity of the networks of biological interest, it should also make it possible to check efficiently the consistency between predictions and observations.To meet these two constraints, we extend in two directions an approach previously developed by de Jong and colleagues for the symbolic analysis of qualitative PL models. Firstly, we propose to use a finer-grained representation of the state of the system, allowing us to obtain, using discrete abstraction, predictions that are better-adapted to the comparison with experimental data. Secondly, we propose to combine this method with model-checking techniques. We demonstrate that the combined use of discrete abstraction and model checking makes it possible to check efficiently the dynamical properties, expressed in temporal logic, of continuous models.This method has been implemented in a new version of the tool Genetic Network Analyzer (GNA 6.0). GNA 6.0 has been used for the validation of two models, that are large and complex, of the initiation of the sporulation in B. subtilis and of the nutritional stress response in E. coli}. We have thus verified that the predictions obtained from these models are consistent with most of the experimental data available in the literature. Several inconsistencies have also been identified, suggesting either model revisions or the realization of complementary experiments. In addition to a contribution to a better understanding of the functioning of these systems, these two case studies illustrate more generally that using the method we propose it is possible to test whether the predictions obtained from complex models are consistent with a variety of experimentally-observed properties.Les réseaux de régulation génique contrôlent le développement et le fonctionnement des organismes vivants. Etant donné que la plupart des réseaux de régulation génique d'intérêt biologique sont grands et que leur dynamique est complexe, la compréhension de leur fonctionnement est un problème biologique majeur. De nombreuses méthodes ont été développées pour la modélisation et la simulation de ces systèmes. Etonnamment, le problème de la validation de modèle n'a reçu jusqu'à récemment que peu d'attention. Pourtant, cette étape est d'autant plus importante que dans le contexte de la modélisation de réseaux de régulation génique, les systèmes modélisés sont complexes et encore imparfaitement connus.Dans cette thèse, nous proposons une approche permettant de tester la validité de modèles de réseaux de régulation génique en comparant les prédictions obtenues avec les données expérimentales. Plus spécifiquement, nous considérons dans ce travail une classe de modèles qualitatifs définis en termes d'équations différentielles linéaires par morceaux (LPM). Ces modèles permettent de capturer les aspects essentiels des régulations géniques, tout en ayant une forme mathématique simple qui facilite leur analyse symbolique. Egalement, nous souhaitons utiliser les informations qualitatives sur la dynamique du système données par les changements du sens de variation des concentrations des protéines du réseau. Ces informations peuvent être obtenues expérimentalement à partir de profils d'expression temporels.La méthode proposée doit satisfaire deux contraintes. Premièrement, elle doit permettre d'obtenir des prédictions bien adaptées à la comparaison avec le type de données considéré. Deuxièmement, étant donné la taille et la complexité des réseaux d'intérêt biologique, la méthode doit également permettre de vérifier efficacement la cohérence entre prédictions et observations.Pour répondre à ces deux contraintes, nous étendons dans deux directions une approche précédemment développée par de Jong et collègues pour l'analyse symbolique des modèles LPM qualitatifs. Premièrement, nous proposons d'utiliser une représentation plus fine de l'état du système, permettant d'obtenir, par abstraction discrète, des prédictions mieux adaptées à la comparaison avec les données expérimentales. Deuxièmement, nous proposons de combiner cette méthode avec des techniques de model checking. Nous montrons que l'utilisation combinée d'abstraction discrète et de model checking permet de vérifier efficacement les propriétés dynamiques, exprimées en logique temporelle, des modèles continus.Cette méthode a été implémentée dans une nouvelle version de l'outil Genetic Network Analyzer (GNA 6.0). GNA 6.0 a été utilisé pour la validation de deux modèles grands et complexes de l'initiation de la sporulation chez B. subtilis et de la réponse au stress nutritionnel chez E. coli. Nous avons ainsi pu vérifier que les prédictions obtenues étaient en accord avec la plupart des données expérimentales disponibles dans la littérature. Plusieurs incohérences ont également été identifiées, suggérant des révisions des modèles ou la réalisation d'expériences complémentaires. En dehors d'une contribution à une meilleure compréhension du fonctionnement de ces systèmes, ces deux études de cas illustrent plus généralement que, par la méthode proposée, il est possible de tester si des prédictions obtenues pour des modèles complexes sont cohérentes avec un large éventail de propriétés observables expérimentalement

Model checking liveness properties of genetic regulatory networks

Abstract. Recent studies have demonstrated the possibility to build genetic regulatory networks that confer a desired behavior to a living organism. However, the design of these networks is difficult, notably because of uncertainties on parameter values. In previous work, we proposed an approach to analyze genetic regulatory networks with parameter uncertainties. In this approach, the models are based on piecewise-multiaffine (PMA) differential equations, the specifications are expressed in temporal logic, and uncertain parameters are given by intervals. Abstractions are used to obtain finite discrete representations of the dynamics of the system, amenable to model checking. However, the abstraction process creates spurious behaviors along which time does not progress, called time-converging behaviors. Consequently, the verification of liveness properties, expressing that something will eventually happen, and implicitly assuming progress of time, often fails. In this work, we extend our previous approach to enforce progress of time. More precisely, we define transient regions as subsets of the state space left in finite time by every solution trajectory, show how they can be used to rule out timeconverging behaviors, and provide sufficient conditions for their identification in PMA systems. This approach is implemented in RoVerGeNe and applied to the analysis of a network built in the bacterium E. coli.

Validation de modèles qualitatifs de réseaux de régulation génique (une méthode basée sur des techniques de vérification formelle)

Les réseaux de régulation génique contrôlent le développement et le fonctionnement des organismes vivants. Etant donné que la plupart des réseaux de régulation génique d'intérêt biologique sont grands et que leur dynamique est complexe, la compréhension de leur fonctionnement est un problème biologique majeur. De nombreuses méthodes ont été développées pour la modélisation et la simulation de ces systèmes. Etonnamment, le problème de la validation de modèle n'a reçu jusqu'à récemment que peu d'attention. Pourtant, cette étape est d'autant plus importante que dans le contexte de la modélisation de réseaux de régulation génique, les systèmes modélisés sont complexes et encore imparfaitement connus. Dans cette thèse, nous proposons une approche permettant de tester la validité de modèles de réseaux de régulation génique en comparant les prédictions obtenues avec les données expérimentales. Plus spécifiquement, nous considérons dans ce travail une classe de modèles qualitatifs définis en termes d'équations différentielles linéaires par morceaux (LPM). Ces modèles permettent de capturer les aspects essentiels des régulations géniques, tout en ayant une forme mathématique simple qui facilite leur analyse symbolique. Egalement, nous souhaitons utiliser les informations qualitatives sur la dynamique du système données par les changements du sens de variation des concentrations des protéines du réseau. Ces informations peuvent être obtenues expérimentalement à partir de profils d'expression temporels. La méthode proposée doit satisfaire deux contraintes. Premièrement, elle doit permettre d'obtenir des prédictions bien adaptées à la comparaison avec le type de données considéré. Deuxièmement, étant donné la taille et la complexité des réseaux d'intérêt biologique, la méthode doit également permettre de vérifier efficacement la cohérence entre prédictions et observations. Pour répondre à ces deux contraintes, nous étendons dans deux directions une approche précédemment développée par de Jong et collègues pour l'analyse symbolique des modèles LPM qualitatifs. Premièrement, nous proposons d'utiliser une représentation plus fine de l'état du système, permettant d'obtenir, par abstraction discrète, des prédictions mieux adaptées à la comparaison avec les données expérimentales. Deuxièmement, nous proposons de combiner cette méthode avec des techniques de model checking. Nous montrons que l'utilisation combinée d'abstraction discrète et de model checking permet de vérifier efficacement les propriétés dynamiques, exprimées en logique temporelle, des modèles continus. Cette méthode a été implémentée dans une nouvelle version de l'outil Genetic Network Analyzer (GNA 6.0). GNA 6.0 a été utilisé pour la validation de deux modèles grands et complexes de l'initiation de la sporulation chez B. subtilis et de la réponse au stress nutritionnel chez E. coli. Nous avons ainsi pu vérifier que les prédictions obtenues étaient en accord avec la plupart des données expérimentales disponibles dans la littérature. Plusieurs incohérences ont également été identifiées, suggérant des révisions des modèles ou la réalisation d'expériences complémentaires. En dehors d'une contribution à une meilleure compréhension du fonctionnement de ces systèmes, ces deux études de cas illustrent plus généralement que, par la méthode proposée, il est possible de tester si des prédictions obtenues pour des modèles complexes sont cohérentes avec un large éventail de propriétés observables expérimentalement.GRENOBLE1-BU Sciences (384212103) / SudocBORDEAUX1-Bib Rech. Maths-Info (335222209) / SudocSudocFranceF

External control of microbial populations for bioproduction: A modeling and optimization viewpoint

International audienceWhen engineering microbes for bioproduction, one is necessarily confronted with the existing tradeoff between efficient bioproduction and maintenance of the cell physiology and growth. Moreover, because cellular processes at the single-cell level are coupled with population dynamics via selection mechanisms, this question should be investigated at the population level. Identifying the temporal induction profile that maximizes production in the long term is highly challenging. External control allows to dynamically adapt the strength of the induction from the outside based on intracellular readouts. It allows benchmarking various regulation functions and, coupled with modeling approaches, identifying and applying optimal strategies. In this review, we describe recent advances using quantitative approaches, modeling, and control theory that pave the way to compute external stimulations maximizing long-term production